Strategien zur Verringerung der Fehldiagnose einer bipolaren Depression

Beginnend mit dieser Ausgabe initiiert Psychiatric Services eine monatliche Reihe informeller Artikel von Experten für das Studium depressiver Störungen. Als Herausgeber dieser Reihe habe ich um Beiträge gebeten, um den Lesern der Zeitschrift forschungsbasierte Informationen zu vermitteln, die sie möglicherweise in ihrer täglichen Arbeit mit Patienten anwenden können. Einige Leser der Zeitschrift haben das Know-how, um zukünftige Artikel in der Serie vorzubereiten. Wenn Sie eine Perspektive haben, die einzigartig sein kann, kontaktieren Sie mich bitte und ich werde umgehend auf Ihre Idee reagieren.

Mein Ziel ist es, überschaubare Datenbits zu nehmen und sie in klinisch relevanten Begriffen zusammenzufassen. Die Artikel behandeln Major Depression, bipolare Depression, Manie und Dysthymie. Bipolare Störung wird erhebliche Aufmerksamkeit erhalten. Dieser besondere Fokus ergibt sich aus einem starken Anstieg in den letzten zehn Jahren in der Forschung über bipolare Depression und bipolare Störung im Allgemeinen und Beweise dafür, dass die Prävalenz von Major Depression und bipolare Störung sind relativ ähnlich (1,2).

Die Serie beginnt mit einer Überprüfung der Beweise, dass einige Patienten, bei denen zunächst eine schwere depressive Störung, Schizophrenie oder Angststörungen diagnostiziert wurden, Krankheiten haben, die die Pathophysiologie der bipolaren Störung grundlegend widerspiegeln.

Komplexität bei der Diagnose einer bipolaren Depression

Die Diagnose einer bipolaren Depression ist nicht immer schwierig. Bei einer Beurteilung eines Patienten, der eine eindeutige manische Episode hatte, ist die Diagnose relativ einfach. Mehrere Faktoren erschweren jedoch die Diagnose bei einem großen Teil der Patienten. Je jünger das Erkrankungsalter ist – die bipolare Störung beginnt bei den meisten Patienten in der Kindheit oder im frühen Erwachsenenalter —, desto wahrscheinlicher ist es, dass die ersten ein oder zwei Episoden Depressionen sind. Da DSM-IV eine manische oder hypomanische Episode erfordert, um eine Diagnose einer bipolaren Störung zu stellen, werden viele Patienten zunächst als schwere Depression diagnostiziert und behandelt.

Die Folgen einer solchen Fehldiagnose können schwerwiegend sein. Die Behandlung der bipolaren Störung mit Antidepressiva allein ist nicht wirksam. Bei Fehldiagnosen verzögert sich nicht nur eine wirksame Behandlung mit Stimmungsstabilisatoren und eine angemessene Beratung, die für eine bipolare Störung spezifisch ist, sondern auch, wenn eine solche Behandlung bei Patienten mit mehreren Krankheitsepisoden eingeleitet wird, kann sie weniger wirksam sein (3). Jüngste Erkenntnisse aus einer doppelblinden, placebokontrollierten Studie zeigen, dass Patienten mit drei oder mehr depressiven Episoden bei der Behandlung von Manie seltener auf Lithium ansprechen (4).

Zusätzliche Schwierigkeiten ergeben sich durch die Unterberichterstattung der Patienten über krankheitsdefinierende hypomanische oder manische Episoden. In der strukturierten Umgebung eines Krankenhauses oder eines professionellen Büros kann das Verhalten eines Patienten besser organisiert sein als im Verlauf der üblichen Aktivitäten des Patienten. Die Daueranforderungen für eine manische oder hypomanische Episode in den DSM-IV-Kriterien sind bei vielen Patienten länger als die tatsächliche Dauer solcher Syndromalsymptome. Darüber hinaus wird der Krankheitsverlauf in den DSM-IV-Kriterien nicht berücksichtigt.

Erstdiagnose als Major Depression

Ghaemi und Associates (5) berichteten kürzlich, dass 40 Prozent einer Gruppe von Patienten mit bipolarer Störung zuvor eine falsche Diagnose einer Major Depression erhalten hatten. In einer französischen Studie wurden DSM-IV-Kriterien auf 250 Patienten mit schweren depressiven Episoden angewendet (6). Als die Kriterien verwendet wurden, wurden 72 Prozent der Patienten mit einer schweren depressiven Störung und 28 Prozent mit einer bipolaren Störung identifiziert. Eine zweite diagnostische Beurteilung derselben Patienten unter Verwendung systematischer strukturierter Interviews zur sorgfältigen Beurteilung auf Anzeichen einer bipolaren Störung und strengere Kriterien für eine unipolare Depression ergab, dass nur 45 Prozent die Kriterien für eine unipolare Depression erfüllten, während 55 Prozent die Kriterien für eine bipolare Störung erfüllten (6).

Die Clinical Collaborative Depression Study des National Institute of Mental Health verfolgte 559 Patienten, bei denen zunächst 11 Jahre lang eine schwere Depression diagnostiziert wurde (7). Trotz sorgfältiger Anwendung der forschungsdiagnostischen Kriterien bei der ersten Beurteilung wurde festgestellt, dass 3,9 Prozent eine Bipolar-I-Störung und 8,6 Prozent eine Bipolar-II-Störung entwickelt hatten. Lewinsohn und Kollegen (8) führten eine epidemiologische Studie an Jugendlichen in Oregon durch. Die Rate der bipolaren I und II Störung war 5.7 Prozent, wenn symptomatische Kriterien angewendet und Dauerkriterien gelöscht wurden; Weitere 1 Prozent erfüllten sowohl symptomatische als auch Dauerkriterien. Diese bipolaren Jugendlichen hatten mehr als zehnmal häufiger eine anfängliche depressive Episode als eine Manie.

Eine Umfrage unter Mitgliedern der National Depressive and Manic-Depressive Association ergab auch, dass depressive Symptome das häufigste Anfangssymptom der Krankheit waren; Solche Symptome trugen bei 33 Prozent der Befragten zu einer anfänglichen Fehldiagnose als unipolare Depression bei (9). Jede systematische Untersuchung dieses Themas findet unabhängig von der Methodik ähnliche Ergebnisse. Ein großer Teil der Patienten mit grundlegenden bipolaren Störungen erhält die Diagnose einer schweren depressiven Störung. Es ist nützlich, die Faktoren zu betrachten, die zu diesem Problem beitragen.

DSM-IV-Kriterien

DSM-IV-Kriterien nehmen die gleiche Phänomenologie für Major Depression und bipolare Depression an. Die nach den DSM-IV-Kriterien für hypomanische Symptome erforderliche Mindestdauer von vier Tagen übersteigt die tatsächliche durchschnittliche Dauer der Hypomanie (10). Diese Faktoren können es für Kliniker schwierig machen, eine Diagnose einer bipolaren Störung zu stellen, selbst wenn die Beweise sie dazu neigen. Signifikante Unterschiede in der Symptomexpression und im Krankheitsverlauf zwischen Major Depression und bipolarer Depression können jedoch dazu beitragen, eine bipolare Störung früher zu erkennen, was eine sicherere und effektivere Behandlung ermöglicht. Frühes Erkrankungsalter, eine hohe Häufigkeit depressiver Episoden und ein größerer Anteil kranker Personen deuten eher auf eine bipolare Störung als auf eine schwere Depression hin. Ein relativ akutes Einsetzen oder Abklingen der Symptome kennzeichnet auch eine bipolare Depression mehr als eine unipolare Depression (11).

Symptomatische Unterschiede

Im Vergleich zur unipolaren Depression ist eine bipolare Depression mit einer stärkeren Stimmungslabilität während der Episode (12), einer stärkeren motorischen Retardierung (13) und einer längeren Schlafdauer (14,15) verbunden, während eine schwere Depression häufig mit Schlaflosigkeit einhergeht. Auch Gewichtsverlust (16) und Agitation (17,18) treten weniger auf als bei unipolarer Depression. Aufgrund der Überlappung der Symptome in den beiden Bedingungen, keine einzelne oder spezifische Konstellation dieser symptomatischen Präsentationen ermöglicht eine eindeutige Diagnose der unipolaren oder bipolaren Depression.

Psychometrische Unterschiede

Psychometrische Studien ergänzen den Nachweis symptomatischer Studien zu Unterschieden zwischen Patienten mit unipolarer und bipolarer Depression (19). Patienten mit bipolarer Depression und bipolar manischen Patienten hatten viel höhere Punktzahlen als Patienten mit unipolarer Depression in Bezug auf Extraversion, Neuheitssuche und weniger wertend. Die Ergebnisse zeigen, dass einige der wichtigsten Verhaltensweisen, die bipolare depressive Patienten von unipolaren depressiven Patienten unterscheiden, dauerhafte Merkmale der bipolaren Störung sind und in allen Phasen der Krankheit auftreten.

Weitere Merkmale neben Krankheitsverlauf und Symptome können verwendet werden, um die diagnostische Genauigkeit zu verbessern. Depressionen — und in der Tat alle Stimmungsepisoden – in der postpartalen Phase spiegeln eher eine zugrunde liegende bipolare Störung wider (20,21). Depressionen, die saisonal auftreten, liegen eher im bipolaren Spektrum. Eine Familiengeschichte von relativ vielen Mitgliedern mit affektiven Störungen ist mit einer bipolaren Störung verbunden (22).

Bipolar-II-Störung

Die Bipolar-II-Störung stellt ein besonderes Problem bei der diagnostischen Charakterisierung dar. Die DSM-IV-Kriterien für Hypomanie sind übermäßig restriktiv und erfordern das vollständige symptomatische Bild der Manie und eine Dauer von mindestens vier Tagen. Die modale Dauer eines hypomanischen Zustands beträgt jedoch ein bis drei Tage (23). Darüber hinaus erinnern sich viele Personen mit bipolaren II-Störungen, die während einer Depression eine Behandlung suchen, entweder nicht an hypomanische Episoden oder sehen vergangene hypomanische Episoden als im Bereich der normalen, sogar gewünschten Funktion. Die Folge dieser wechselwirkenden Faktoren ist, dass viele Patienten mit Bipolar II oder ähnlichen milden Formen der bipolaren Störung vorübergehend oder dauerhaft als unipolare Depression angesehen werden.

Verbesserung der diagnostischen Differenzierung

Ärzte können ihre Genauigkeit bei der Diagnose der Bipolar-II-Störung verbessern, indem sie Patienten fragen, ob sie unmittelbar vor oder nach einer depressiven Phase hypomanische Symptome festgestellt haben. Es kann auch nützlich sein, den Patienten zu fragen, ob Freunde oder Verwandte Symptome innerhalb des manischen Spektrums bemerkt oder kommentiert haben; Die Ablehnung solcher Symptome durch einen Patienten stellt nicht unbedingt eine mangelnde Bereitschaft dar, sie anzuerkennen, sondern spiegelt wahrscheinlich die Unfähigkeit wider, Verhaltensweisen als mit Krankheit verbunden wahrzunehmen. Die Befragung des Patienten über die momentane Stimmungslabilität kann auch dazu beitragen, die zugrunde liegende bipolare Störung aufzudecken.

Die Befragung des Patienten ist jedoch für die Untersuchung einiger Kernaspekte der bipolaren Störung von begrenztem Wert. Impulsivität reagiert weniger empfindlich auf Anfragen als auf die Beobachtung des tatsächlichen Verhaltens in einer normalen Umgebung, ohne den Strukturierungskontext eines Büros oder einer Krankenhauseinheit. Aus diesen Gründen wird empfohlen, mit einem nahen Familienmitglied zu sprechen. Die Einbeziehung eines Familienmitglieds ist sowohl bei der Erstbewertung als auch bei der Fortsetzung der Behandlung hilfreich, obwohl eine solche Beteiligung in der letzteren Phase weniger wichtig sein kann, wenn der Patient ein verbessertes Selbstbewusstsein für Symptome und die damit verbundene Funktion entwickelt.

Einige Patienten mit Bipolar-II-Störung haben noch mildere manische Exkursionen als oben beschrieben. Diese Personen haben im Allgemeinen hyperthymische Temperamente, die sich durch hohe Energie, bemerkenswerte Fähigkeit zur produktiven Arbeit, Ungeduld und die Tendenz auszeichnen, leicht genervt zu sein. Der Besitz dieser Merkmale würde eine Person nicht für die Diagnose einer Bipolar-II-Störung oder einer Zyklothymie qualifizieren, aber die Merkmale scheinen mit einer Bipolar-Spektrum-Form der affektiven Störung verbunden zu sein (24).

Wenn einige dieser assoziierten Merkmale, wie frühes Einsetzen der Krankheit und eine Familiengeschichte von Depressionen, vorhanden sind, aber keine hypomanische Episode dokumentiert werden kann, hat der Kliniker ein Dilemma. Ich erzähle dem Patienten im Allgemeinen von den Beweisen, die eine Diagnose einer bipolaren Depression stützen, und gebe die Gründe für den Beginn der Behandlung mit einem Standard-Antidepressivum im Vergleich zur Begründung für die anfängliche Anwendung eines Stimmungsstabilisators oder Lamotrigins an. Ich bespreche auch mit dem Patienten und dem Familienmitglied, welche Anzeichen als Beweis für eine bipolare Störung im Verlauf der Behandlung zu suchen sind.

Die Arbeitsgruppe der American Psychiatric Association für bipolare Störungen hat mit dem Überprüfungsprozess begonnen, der zur nächsten Überarbeitung von DSM führen wird. Die Task Force für DSM-IV erkannte jedoch die Einschränkungen des streng kategorischen Ansatzes an und erinnerte die Benutzer ausdrücklich an das Handbuch zur Verwendung des klinischen Urteils: „Die in DSM-IV enthaltenen spezifischen diagnostischen Kriterien sollen als Richtlinien dienen, die durch das klinische Urteil informiert werden sollen, und nicht als Kochbuch verwendet werden sollen. Zum Beispiel kann die Ausübung des klinischen Urteils rechtfertigen, einer Person eine bestimmte Diagnose zu stellen, obwohl das klinische Erscheinungsbild die vollständigen Kriterien für die Diagnose nicht erfüllt, solange die vorhandenen Symptome anhaltend und schwerwiegend sind “ (25).

Wenn die depressive Episode eines Patienten mit Antidepressiva behandelt wird und der Patient anschließend Stimmungslabilität, zyklische Phänomene, Hypomanie oder Manie entwickelt, erfordern die DSM-IV-Kriterien die Diagnose einer manischen Episode, die sekundär zu einer allgemeinen Erkrankung ist, eine Diagnose, die nicht im Spektrum der bipolaren Störung liegt. Die Beweise sind jedoch schlüssig, dass solche Zustände auf bipolare Spektrumbedingungen hinweisen (26,27). Das Problem liegt hier weniger beim Kliniker als beim Patienten. Fast alle Psychiater, die Antidepressiva verschreiben, haben bei allen derzeit zugelassenen Antidepressiva eindeutige Fälle von erhöhter Stimmungslabilität, Depression und offener Manie festgestellt. Es kann jedoch schwierig sein, viele Patienten davon zu überzeugen, dass ihr Behandlungsverlauf mit der Zugabe eines Stimmungsstabilisators besser sein wird, wenn die offizielle diagnostische Nomenklatur gegen eine bipolare Bezeichnung spricht.

Einige Behörden haben Bedenken geäußert, das Konzept der bipolaren Störung so weit zu erweitern, dass die Spezifität, die für das Verständnis von Genetik, Pathophysiologie, Krankheitsverlauf und Ansprechen auf die Behandlung so wichtig ist, verloren geht (28). Ich stimme solchen Bedenken im Allgemeinen zu. Die hier zusammengefasste Evidenz stammt jedoch fast ausschließlich aus Studien mit Patienten, die in strukturierten Forschungsinterviews bewertet wurden, und basiert auf der Verwendung strenger diagnostischer Kriterien. Es ist wichtig zu beachten, dass die Bipolar-II-Störung mit Funktionsstörungen und Krankheitsfolgen verbunden ist, die so groß sind wie die Bipolar-I-Störung (29). Jüngste Behandlungsforschung zur Bipolar-II-Störung, die durch eine vollständige depressive Symptomatik gekennzeichnet ist, legt nahe, dass sie einen unbefriedigeneren naturalistischen Verlauf haben kann als die Bipolar-I-Störung (30).

Folgen einer Fehldiagnose

Depression ist nicht die einzige Störung, die bei Patienten mit einer bipolaren Grundstörung fälschlicherweise diagnostiziert wird, nimmt jedoch aufgrund der Folgen einer Fehldiagnose einen besonders wichtigen Platz unter den häufig falsch diagnostizierten Entitäten ein. Die Standardbehandlung für schwere Depressionen ist ein Antidepressivum. Aus kontrollierten Studien zur Anwendung von Antidepressiva bei der Behandlung bipolarer Depressionen liegen nur magere Daten vor. Alle scheinen jedoch einen Zusammenhang zwischen Antidepressiva und einem erhöhten Risiko für Hypomanie, Manie und Radfahren zu unterstützen. Dieses Risiko wird durch die Standardpraxis verstärkt, die durch Forschung unterstützt wird, Antidepressiva für ein Jahr oder länger nach der Genesung von einer schweren depressiven Episode fortzusetzen. Eine längere Behandlungsdauer erhöht das Risiko einer Depression bei grundsätzlich bipolaren Patienten.

Einige Aspekte der antidepressivum-induzierten Hypomanie oder des Radfahrens können vom Patienten oder sogar von einem klugen Psychiater leicht als Verschlechterung der Depression missverstanden werden. Eine logische Antwort wäre, die Dosierung des Antidepressivums zu erhöhen, was dann das Risiko einer Stimmungsdestabilisierung erhöht.

Aufgrund eines besseren Verständnisses der von Antidepressiva ausgehenden Risiken empfehlen die Behörden kürzere Behandlungszeiten für unkomplizierte bipolare depressive Episoden (31). Wenn jedoch eine bipolare Störung nicht erkannt wird, hat der Kliniker keinen Anstoß, die Medikation nach einer relativ kurzen Intervention abzusetzen.

Darüber hinaus gibt es Hinweise darauf, dass Patienten, die drei bis acht lebenslange Krankheitsepisoden hatten, viel seltener von Lithium profitieren, entweder zur Behandlung akuter Manie oder zur Prophylaxe (3,32). Das Fehlen einer Reaktion deutet auf die Möglichkeit hin, dass Medikamente, die unangemessen zur Behandlung von depressiven Zuständen bei Personen mit bipolarer Störung eingesetzt werden, neuronale Systeme in Richtung eines dauerhaft lithiumresistenten Zustands verändern könnten. In der einen veröffentlichten Studie, in der Lithium und Divalproex verglichen wurden, zeigten Patienten, die mit Divalproex behandelt wurden, unabhängig von der lebenslangen Anzahl der Episoden ein gleichwertiges Ansprechen (3). Möglicherweise gibt es andere Erklärungen für den Zusammenhang zwischen der Anzahl der Episoden und dem Ansprechen auf Lithium. Patienten mit vielen Episoden können eine Form der bipolaren Störung haben, die von Natur aus weniger auf Lithium anspricht.

Zusammenfassend haben diese Befunde über bipolare Depressionen, die fälschlicherweise als schwere Depression diagnostiziert und behandelt wurden, zwei wichtige klinische Implikationen. Erstens ist die Aufmerksamkeit auf Indikatoren der bipolaren Pathophysiologie wichtig und kann erreicht werden, indem über den Querschnitt hinausgegangen wird, ahistorische Kriterien des DSM-IV. Zweitens bedeuten die aktuellen Einschränkungen unseres diagnostischen Schemas und unserer Ressourcen, dass viele Patienten mit Antidepressiva ohne den Nutzen von Stimmungsstabilisatoren behandelt werden. Daher ist es wichtig, dass Kliniker auf jeden Hinweis auf Bipolarität achten, der sich im Verlauf der Antidepressivumtherapie entwickelt, insbesondere bei Patienten mit schwerer Depression in der ersten Episode. Darüber hinaus können Patienten über ein solches Risiko informiert werden, wodurch sie unerwünschte Wirkungen des Antidepressivums erkennen können, die auf eine Bipolarität hindeuten.

Schließlich sollten Behandlungen von Depressionen in Betracht gezogen werden, bei denen kein Risiko einer Destabilisierung der bipolaren Störung besteht. Evidenz aus randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studien unterstützt die Wirksamkeit von nur einem Medikament — Lamotrigin – zur Behandlung von Depressionen ohne Depression oder Manie zu induzieren; Studien dieses Medikaments bei der Behandlung von affektiven Störungen sind im Gange (33,34,35). Andere Mittel mit mutmaßlichen antidepressiven Wirkungen und stimmungsstabilisierenden Eigenschaften existieren, wie Risperidon, Olanzapin und Omega-3-Fettsäuren, aber nur geringe, indirekte Beweise für die Wirksamkeit wurden für eine solche Verbindung gefunden. Psychotherapie kann auch wirksam sein; Bisher haben jedoch keine kontrollierten Studien die Wirksamkeit bei Patienten mit bipolarer Depression gezeigt (36).

Diagnose nicht depressiver Störungen

Andere psychiatrische Diagnosen werden häufig für Patienten mit grundlegenden bipolaren Störungen gestellt. In einigen Fällen ist Fehldiagnose eine Funktion der Symptomüberlappung; in anderen Fällen kann der Patient eine komorbide psychiatrische Störung haben. In der Vergangenheit wurde die bipolare Störung oft als Schizophrenie diagnostiziert (37). Dieses Problem hat sich in den letzten Jahren mit der Erkenntnis verringert, dass Psychosen bei beiden Erkrankungen häufig und nicht spezifisch für Schizophrenie sind. Auch DSM-IV-Kriterien für Schizophrenie ergeben eine größere Zuverlässigkeit und Spezifität als frühere, schlecht abgegrenzte Kriterien.

Angststörungen treten häufig gleichzeitig mit einer bipolaren Störung auf (38) und können, wenn sie prominent sind, Hinweise auf eine bipolare Störung maskieren. Angst ist ein intrinsisches Symptom manischer Zustände. Bipolare Störung mit Beginn in der Kindheit ist oft mit Aufmerksamkeitsdefizit-Hyperaktivitätsstörung und Verhaltensstörungen verbunden. Die relativ geringe Zuverlässigkeit der Kriterien für letztere Diagnosen in Verbindung mit der Atypizität der Symptome einer bipolaren Störung bei Jugendlichen erschwert die Diagnose (39). Personen mit bipolarer Störung haben auch hohe Raten von komorbiden Substanzstörungen (40), und eine früh einsetzende bipolare Störung kann ein Risikofaktor für Substanzstörungen sein (41).

Obwohl die bipolare Störung für jede der oben beschriebenen Gruppen von Störungen verwechselt werden kann, sind die Folgen im Allgemeinen weniger bedrohlich als für die Fehldiagnose einer Depression. Die meisten Behandlungen für die anderen Störungen verschlimmern die bipolare Störung nicht, und einige können helfen, einen Teil der Symptome der bipolaren Störung zu verringern. In der Tat ist die gleichzeitige Behandlung von bipolaren Störungen und komorbiden Zuständen oft wünschenswert. Darüber hinaus identifizieren systematische, strukturierte diagnostische Bewertungen im Allgemeinen Hinweise auf einige Merkmale einer bipolaren Störung, und die Behandlung beider Zustände kann implementiert werden.

Schlussfolgerungen

Beweise für die Fehldiagnose oder unvollständige Diagnose einer bipolaren Störung sind jetzt umfangreich und überzeugend. Verständlicherweise wurde vieles davon nicht in die DSM-IV-Kriterien aufgenommen, die jetzt ein Jahrzehnt alt sind. Ein Großteil dieser Beweise kann jedoch in ausgeklügelte, sensible Einschätzungen unserer Patienten einfließen, die an Störungen leiden, die einige Merkmale mit einer bipolaren Depression teilen oder die gleichzeitig mit einer bipolaren Störung auftreten können. Jeder von uns kann sich in unseren diagnostischen Einschätzungen querschnittsweise irren. Wenn wir uns jedoch bemühen, Diagnosen in den überlappenden Bereichen bipolare Depression, Major Depression, Angststörungen, Drogenmissbrauch und Schizophrenie zu überdenken, werden wir wahrscheinlich früh im Krankheitsverlauf zur richtigen Diagnose kommen. Bei einer bipolaren Störung erfordert eine frühzeitige Diagnose die Aufmerksamkeit sowohl auf die spezifischen Merkmale der Depression als auch auf den Nachweis einer aktuellen oder vergangenen manischen oder hypomanischen Symptomatik.

Dr. Bowden ist die Nancy U. Karren Professor und Vorsitzender in der Abteilung für Psychiatrie an der University of Texas Health Science Center in San Antonio, 7703 Floyd Curl Drive, San Antonio, Texas 78229-3900 (E-Mail, ).

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